1864年11月，巴拉圭战争正式爆发，
巴拉圭的敌人是以巴西为主力的巴西、阿根廷、乌拉圭三国同盟，面对经济实力、和人口数量都远超巴拉圭的敌人，弗朗西斯柯·洛佩斯决定采用先发制人的策略，主动向巴西发动进攻，妄图速战速决把巴西三国‘逼’到谈判桌前。
战争正式爆发后，小洛佩斯首先向北进击，杀入巴西的马托格罗索省，这个省的面积比英、法、德三国的面积还要大，但是人口只有9万，防御虚弱。洛佩斯的大军如入无人之境。由于地势险要，巴西援军‘花’了两年的时间才得以接近这一地区。
，在初期的战争中，洛佩斯利用以快打慢的战术打了巴西人一个措手不及，可是这时他却犯下了一个严重的错误，1865年5月，洛佩斯把不多的部队分成两个部分，他亲自率部杀入科连特斯，另一部分人由伊斯提加力比上校率领，沿着乌拉圭河杀入了巴西人的居住区。
洛佩斯原来估计这两路进攻的都是两个国家有争议的领土，巴拉圭军队可以利用当地人的分裂主义情绪，对抗巴西和阿根廷中央政fǔ。但是，伊斯提加力比上校这一路出师不利，当地人对巴拉圭军队的反抗此起彼伏，使得巴拉圭军队在6月的一场大战中失利，战争以伊斯提加力比上校被迫投降告终。
伊斯提加力比上校惨败之后，战争进入第二阶段。洛佩斯不得不将战争由进攻转为防御。
10月，洛佩斯开始从科连特斯撤退。1866年三国同盟的军队开始沿着巴拉那河进犯巴拉圭，这次，三国同盟动用了16艘当时最先进的钢铁炮舰，加上70多艘木质战舰对付巴拉圭的木质军舰。在巴拉那河和乌拉圭河汇合处的一片湖泊里，这场美洲最大的海军会战以巴拉圭方面几乎全军复没告结束。
海军会战之后，洛佩斯率部退到河畔的虎美塔要塞，凭借地势抵抗联军的进攻。
1866年5月洛佩斯在图龙蒂发起了一连串的反击，以2.4万人的巴拉圭部队，攻击3.2万人的联军，在巴拉那河畔，双方的阵亡至少都达到了18000人以上。成为南美大陆上最惨烈的战争。
虎美塔要塞攻防战失利，小洛佩斯失去手中唯一一支机动部队，不得已之下把剩余部队转入要塞中死守，
虎美塔要塞是巴拉圭首都亚松森的东大‘门’，扼守巴拉那河航运中心，历来是巴拉圭部队的防御重点，从巴拉圭独立以来，历经老洛佩斯、小洛佩斯等两代独裁者修整加固，使得虎美塔要塞成为南美大陆最难攻取的要塞之一，而且加入洛佩斯剩余部队防守，整个要塞防守部队达到两万五千人，紧密、坚固的要塞体系和要塞内充足的兵力让联军方面吃足了苦头。
从1866年围困虎美塔要塞开始，三国联军不断对要塞发动大规模进攻，可是除了付出大量人员伤亡外，对于敌人的造成的损失却微乎其微。
将近两年的攻防战却没有取得既定目的，大量的人员伤亡和海量的物资消耗已经让三国政fǔ大为不满。
两年来，十万联军部队因战斗减员超过两万人，而因为霍‘乱’、痢疾等疾病导致的非战斗减员却达到五万人，大量富有战斗经验的老兵因为伤病离开战场，而为了继续进行战斗，巴西政fǔ先后征召了14万人的军队，其中一部分补充前线减员的部队，大部分分配到后方部队进行后勤保障和维护占领区治安。
连年战斗，十几万军队远征巴拉圭，海量的消耗渐渐掏空了三国的国力，国小力穷的乌拉圭首先支撑不住巨大的消耗，1868年2月，乌拉圭部队从围困虎美塔要塞的防线中撤出，接着阿根廷部队也表达出退出的意思，一个接着一个的坏消息让联军司令巴西帝国陆军元帅米切尔头痛不已，好不容易暂时安稳住要撂挑子不干的阿根廷部队，接下来却得到一个让他绝望的消息。
帐篷搭建的指挥部中，来自巴西帝国首都里约热内卢的军官面无表情的宣布议会的命令：陆军元帅米切尔，1866年5月受命进攻虎美要塞，截至1868年三月11日，总共指挥部队发动大小一百三十一次进攻，其中攻占小型堡垒十八个，战斗阵亡三千人，受伤两万人，因病减员五万一千人，对敌造成伤亡约三千。